Premessa del traduttore (*)

(*) Dott. Paolo Evangelista, past-president Società Italiana Agopuntura.

In questo articolo del 2023, pubblicato a giugno 2024 sulla rivista QJM, An International Journal Of Medicine, gli autori partono dal presupposto che un’alterazione della omeostasi immunitaria può determinare malattie come le neoplasie e le malattie autoimmuni. Fanno notare come la medicina occidentale debba necessariamente scegliere se stimolare (nel caso delle neoplasie) o inibire (nel caso delle malattie autoimmuni) il sistema immunitario, adoperando, quindi, una scelta terapeutica molto polarizzata, cosa questa che, se benefica da un lato, dall’altro ingenera necessariamente effetti non desiderati per la sua attività unidirezionale.

Sostengono, e lo dimostrano (purtroppo con esperimenti sugli animali), che l’agopuntura, diversamente dai farmaci, è in grado di modulare l’immunità, andando, in sintesi, a stimolare o inibire il sistema senza agire su un’unica direzione. In altre parole l’agopuntura andrebbe a stimolare l’immunità patologicamente inibita nel cancro, senza “allargare” questo effetto a tutta la cascata immunitaria non coinvolta. Stesso effetto si riscontrerebbe nelle patologie autoimmuni, e l’inibizione si eserciterebbe solo lì dove si verifica una attività eccessiva.

Anche il singolo agopunto dimostrerebbe una “intelligenza” a lui propria, che fa sì che la sua azione si eserciti solo se necessaria.

L’agopuntura e la sua capacità di ripristinare e mantenere l’omeostasi immunitaria

F. Liu1,2,†, Y. Wang3,4,5,†, K. Lyu1, X. Du3,5, M. Zhou3,4,5, J. Shi4,5, R. Na3,4,5, Y. Guo5, G. Wang3, W. Xu1 and T. Zheng3,4,5,6,* 

QJM: An International Journal of Medicine, 2024, 117(3), 167–176, https://doi.org/10.1093/qjmed/hcad134 , Advance Access Publication Date: 15 June 2023 – Review 

Riassunto

L’omeostasi immunitaria è uno stato immunitario costante che non solo protegge l’ospite dagli agenti patogeni, ma impedisce anche l’emergere di cellule immunitarie auto-reattive patologiche. L’interruzione dell’omeostasi immunitaria porta allo sviluppo di varie malattie, come il cancro e le malattie autoimmuni. Un paradigma emergente per il trattamento di queste malattie dovute a sistemi immunitari disfunzionali è il ripristino e il mantenimento dell’omeostasi immunitaria. Tuttavia, i farmaci attualmente disponibili esercitano un’influenza unidirezionale sull’immunità per cui la aumentano o la inibiscono. Questa strategia è associata allo svantaggio di potenziali effetti avversi derivanti dall’attivazione o dalla soppressione incontrollata del sistema immunitario. Fortunatamente, le prove suggeriscono che l’agopuntura può regolare in modo bidirezionale il sistema immunitario per mantenerne l’omeostasi. Nei casi di malattie immunosoppressive (ad esempio il cancro), l’agopuntura ha un effetto potenziante sull’immunità. Al contrario, nelle malattie autoimmuni (ad esempio l’artrite reumatoide), con l’agopuntura si è osservato un effetto immunosoppressivo, che aiuta a ripristinare la normale tolleranza immunitaria. Tuttavia, non esiste una pubblicazione che riassuma sistematicamente gli effetti regolatori bidirezionali dell’agopuntura sul sistema immunitario in letteratura. Qui, la nostra recensione fornisce una panoramica completa dei vari meccanismi attraverso i quali l’agopuntura modula il sistema immunitario in modo bidirezionale. Questi meccanismi includono l’aumento della funzione delle cellule NK e CD8+T, nonché il ripristino dell’equilibrio Th1/Th2, Th17/Treg e M1/M2. Pertanto, proponiamo il concetto che l’agopuntura ha il potenziale per alleviare le malattie attraverso la facilitazione della normalizzazione immunitaria. Inoltre, evidenziamo ulteriormente il potenziale terapeutico dell’agopuntura.

Introduzione

L’omeostasi immunitaria è fondamentale per la salute umana. Al fine di mantenere la salute, il sistema immunitario non deve solo combattere gli agenti patogeni, ma anche prevenire lo sviluppo di cellule immunitarie auto-reattive patologiche.¹ Le malattie si sviluppano quando vengono compromessi i complessi meccanismi omeostatici che mantengono l’equilibrio tra le funzioni regolatorie ed effettrici.² In breve, l’omeostasi immunitaria si riferisce al mantenimento di un equilibrio tra tolleranza immunitaria e immunogenicità. Se l’immunogenicità prevalente viene mantenuta per lungo tempo, i meccanismi effettori proinfiammatori associati possono portare alla distruzione dell’autototolleranza e successivamente innescare malattie autoimmuni,³ come l’artrite reumatoide e il lupus eritematoso sistemico. Al contrario, quando lo stato stazionario del sistema immunitario si sposta da uno stato equilibrato a uno tollerogenico, l’immunità insufficiente consente infezioni croniche e cancro.⁴ Pertanto, è importante sviluppare strategie terapeutiche che ripristinino un sistema immunitario disregolato alla normale omeostasi.

Nel corso del trattamento clinico, è stato osservato che l’impiego di un singolo farmaco per modificare il sistema immunitario in una particolare direzione ha spesso portato a effetti avversi nella direzione opposta.⁵Gli inibitori del checkpoint immunitario, esemplificati dagli inibitori della proteina 1 della morte cellulare programmata (PD-1), [detta anche CD279 (n.d.t.)] hanno il potenziale per regolare l’immunità cellulare negli individui affetti da cancro. Va considerato che ostacolare i checkpoint immunitari come nella terapia immunitaria nella malattia neoplastica tende a provocare malattie autoimmuni endocrine. Inoltre, questo può anche ostacolare la funzione immunitaria di tessuti o cellule normali. Gli effetti avversi influenzano il funzionamento del sistema gastrointestinale e causano una significativa epatotossicità, eruzioni cutanee e disfunzione tiroidea.⁶

I glucocorticoidi sono frequentemente impiegati nella gestione delle malattie autoimmuni, incluse ma non limitate a condizioni allergiche, artrite reumatoide e asma bronchiale grave. L’uso prolungato della sostanza può causare dipendenza e dare origine a complicanze come squilibri nel metabolismo dei liquidi e dei sali, osteoporosi e suscettibilità alle infezioni.⁷

Inoltre, la pressione finanziaria che i farmaci biologici impongono sulle famiglie nei paesi in via di sviluppo è una preoccupazione significativa. Di conseguenza, i ricercatori hanno cercato diligentemente di scoprire e sviluppare terapie che siano sia sicure che efficaci, pur essendo economicamente accessibili, con l’obiettivo di riportare il sistema immunitario a uno stato di equilibrio.

Negli ultimi anni, l’agopuntura è stata ampiamente studiata per quanto riguarda il suo potenziale di modulazione immunitaria in questo particolare contesto.⁸ È stato confermato che il trattamento ottiene l’omeostasi immunitaria senza conseguenze negative e ha la capacità di regolare il sistema in entrambe le direzioni.⁹ In questo documento, forniamo una panoramica delle principali componenti immunitarie cellulari che sono influenzate dall’agopuntura e contribuiscono all’equilibrio immunitario e forniamo una breve discussione sul percorso di trasduzione del segnale regolato dall’agopuntura per sostenere l’omeostasi immunitaria in diversi modelli di malattia.¹⁰

Il presente articolo chiarisce le sottostazioni neurofisiologiche dell’agopuntura e la sua modulazione bidirezionale del sistema immunitario. Gli autori hanno postulato che l’agopuntura ha il potenziale per ripristinare l’omeostasi del sistema immunitario e fungere da modalità terapeutica sicura e non invasiva per il trattamento di vari disturbi. La presente ricerca ha dimostrato che l’agopuntura ha un potenziale per il trattamento di malattie recalcitranti come il cancro e i disturbi autoimmuni.

La neurofisiologia dell’agopuntura

L’agopuntura ha un impatto sulla biologia molecolare, l’anatomia e la neurobiologia. È stato scoperto che l’agopuntura può attivare la rete immuno-neuroendocrina stimolando gli (ago) punti.¹¹ I punti di agopuntura, che possono essere stimolati in specifiche regioni del corpo, possono modulare la fisiologia degli organi a distanza.¹² Gli studi hanno dimostrato che i punti di agopuntura possono stimolare particolari vie di riflesso nervoso, come l’asse vagale-surrenale e i nervi simpatici della milza, e produrre diversi effetti favorevoli nella modulazione della funzione immunitaria (Figura 1).¹³

Figura 1. La neurofisiologia dell’agopuntura. A causa della presenza di neuroni sensoriali PROKR2ADV nei punti ST36 e LI10, l’asse vagale-surrenale attivato da elettrostimolazione (ES) a bassa intensità regola i livelli sierici di IL-6 e TNF-a; tuttavia, questa intensità non è abbastanza forte da attivare la via simpatico-milza. L’ES ad alta intensità (ST36, ST25) attiva la via simpatico-milza e regola bilateralmente i livelli di IL-6 e TNF-a sierici a seconda dello stato di malattia attraverso una combinazione di diversi recettori. a2-AR, recettore adrenergico alfa-2; b2-AR, recettore adrenergico beta-2; D1-R, recettore della dopamina D1; DA, dopamina; DOPA, dopamina decarbossilasi; ES, stimolazione elettroagopuntura; IL-6, interleuchina 6; LI10, agopunto Shusanli; NA, norepinefrina; ST25, agopunto Tianshu; ST36, agopunto Zusanli; TNF-a, fattore di necrosi tumorale-alfa.

Specificità del punto di agopuntura: diversi punti di agopuntura innervati da diverse fibre nervose

L’elettroagopuntura (EA), una strategia recentemente esplorata, combina l’agopuntura con la stimolazione elettrica, che rende più facile la regolazione dell’intensità della stimolazione.¹⁴

Vari punti di agopuntura suscitano percorsi neurali distinti e la loro capacità di regolare l’immunità dipende dalla posizione del punto, dalle condizioni fisiche e dall’intensità della stimolazione elettrica (ES).¹⁵ Tra questi, la selezione dei punti di agopuntura ha un ampio impatto sull’identificazione delle vie neurali. Questi studi rivoluzionari hanno fornito una base neuroanatomica per la regolazione bidirezionale della funzione immunitaria mediante agopuntura.

In particolare, uno studio di Liu et al.¹⁶ ha evidenziato il significato di ST36 (agopunto Zusanli), che si trova nella fascia profonda dell’arto inferiore e contiene densi neuroni PROKR2ADV; l’agopunto LI10 (Shusanli), che si trova nell’arto superiore (n.d.t.), è anche ricco di neuroni PROKR2ADV e può anche abbassare l’espressione del fattore di necrosi tumorale-alfa (TNF-a). Tuttavia, lo stimolo dell’agopunto addominale ST25 (Tianshu) non ha questo effetto,^16,17 suggerendo che gli effetti regolatori dell’ES sono specifici dell’agopunto. Gli studi hanno anche dimostrato che l’attivazione del nervo vagale stimola le cellule T della colina-acetiltransferasi (ChAT+) a rilasciare acetilcolina nella milza e inibisce la produzione di TNF-a da parte dei macrofagi; quindi, la recente scoperta è che l’asse vagale-surrenale è una rete neuroimmune che si attiva col punto ST36.

Secondo questo studio, stimolare i punti di agopuntura appropriati e attivare varie vie di conduzione nervosa può aiutare a controllare una tempesta immunologica furiosa. In conclusione, questo nuovo studio fornisce una spiegazione neuroanatomica per la selettività dell’agopunto e la specificità dell’agopunto nel guidare percorsi autonomici specifici.

La stimolazione elettrica regola l’omeostasi immunitaria sistemica attraverso l’asse vagale-surrenale

L’attivazione dell’asse vagale-surrenale ha portato a una diminuzione dell’infiammazione sistemica nei soggetti murini. Ricerche successive hanno dimostrato che i neuroni sensoriali etichettati con PROKR2^Cre svolgono un ruolo cruciale nell’attivazione dell’asse vagale-surrenale. Specifici circuiti autonomici possono essere guidati selettivamente e specificatamente da EA in varie localizzazioni.

Torres-Rosas et al.¹⁸ hanno scoperto che l’EA sul ST36 induce il rilascio di catecolamine dalla ghiandola surrenale per abbassare i livelli di fattori proinfiammatori, come l’interleuchina-6 (IL-6), la proteina chemioattrattante monocite-1 e l’interferone-gamma (IFN-c), nei sieri dei topi, attivando l’asse vagale-surrenale. La trasmissione del segnale di ES avviene dal nervo peroneale comune/nervo tibiale al Sistema Nervoso Centrale attraverso il nervo sciatico. Successivamente, il segnale del nervo vago innesca l’attivazione della rete neurale prossimale alle cellule cromaffini del midollo surrenale, che mostrano un’elevata espressione di dopamina decarbossilasi (Figura 1). La dopamina decarbossilasi aumenta la produzione di dopamina, che esercita un effetto antinfiammatorio legandosi ai recettori della dopamina D1 tensio-dipendenti [dipendenti dal voltaggio utilizzato (n.d.t.)]. L’effetto antinfiammatorio dell’ES è stato significativamente migliore a 4,0 V che a 0,4 V; tuttavia, non è stata osservata alcuna differenza tra ES a 0,0 V e il trattamento di controllo.¹⁸ Allo stesso modo, Ma et al.¹⁷ hanno scoperto che 0,5 mA ES all’agopunto ST36 potrebbe attivare l’asse vagale-surrenale e abbassare l’espressione sierica di TNF-a. Questi risultati suggeriscono che l’ES ha una soglia ottimale per regolare l’immunità.

Potrebbero essere necessarie ulteriori ricerche per accertare l’approccio più efficace per stimolare i punti di agopuntura al fine di attivare con precisione le corrispondenti vie di segnalazione neurale, aumentando così i potenziali benefici terapeutici dell’agopuntura.

L’ES regola l’omeostasi immunitaria attraverso i nervi splancnico-simpatici

La regolazione simpatica dell’immunità sistemica è altamente associata ai recettori adrenergici (AR) e alla norepinefrina. L’applicazione di ES ad alta intensità (3,0 mA) utilizzando l’agopuntura addominale è in grado di attivare i neuroni simpatici periferici che si proiettano sugli organi coinvolti nell’attività immunitaria, compresa la milza. Questa attivazione porta all’inibizione dell’infiammazione indotta dal lipopolisaccaride (LPS).

Ma et al.¹⁷ hanno anche scoperto che i segnali di ES ad alta intensità (1mA) vengono trasmessi al midollo spinale attraverso il ganglio della radice toracodorsale, attivando la via simpatico-splenica e mostrando caratteristiche di regolazione bidirezionale dei livelli di TNF-a sierico e della milza in conformità con il livello di citochine infiammatorie nel corpo (Figura 1).

L’attivazione di questa via non richiede la partecipazione dei neuroni PROKR2^ADV e non possiede specificità dell’agopunto. Prima dell’istituzione del modello del topo con sepsi che utilizzava un trattamento LPS (infiammazione indotta dal lipopolisaccaride) di 30 minuti, l’ES ad alta intensità implementato all’agopunto ST25 è stata considerata per attivare solo la via simpatico-splenica spinale. I terminali nervosi splenici-simpatetici rilasciano norepinefrina per legare le AR beta-2, inibendo così la produzione di TNF-a da parte dei macrofagi splenici. Inoltre, l’effetto inibitorio di 3,0 mA ES era significativamente superiore a quello di 1,0 mA ES (71,5% vs. 38,5%; P < 0,001).

Al contrario, 3,0 mA ES dopo l’iniezione di LPS hanno indotto il legame della noradrenalina rispetto agli AR alfa-2, con conseguente aumento dei livelli di IL-6 e TNF-a nella milza e nel siero.¹⁷

Gli studi di cui sopra propongono che l’ES inneschi una riconfigurazione dell’equilibrio dell’omeostasi immunitaria attraverso la valorizzazione dell’interazione tra il sistema nervoso simpatico e il vago.

L’agopuntura migliora l’immunità nelle malattie immunosoppressive

Gli individui che soffrono di neoplasie maligne, dolore persistente o si trovano nella fase perioperatoria in genere sperimentano uno stato di immunosoppressione. Ci sono prove sostanziali che l’agopuntura modula la carenza immunitaria e migliora l’immunità innata e adattiva attraverso la rete immunoneuroendocrina.

L’agopuntura migliora le risposte immunitarie innate

Le cellule killer naturali (NK) sono linfociti citotossici del sistema immunitario innato che sono in grado di eliminare le cellule infette da virus e/o cancerose.¹⁹ Le cellule NK non solo possono indurre la morte delle cellule bersaglio rilasciando granuli citotossici contenenti granzima e perforina, ma anche svolgere ruoli immunomodulatori secernendo citochine proinfiammatorie, come TNF-a e IFN-c.²⁰ Ma varie funzioni effettrici delle cellule NK sono compromesse nelle malattie immunosoppressive, come nelle neoplasie maligne.²¹Recenti prove cliniche e precliniche suggeriscono che l’agopuntura può trattare le malattie migliorando gli effetti citotossici delle cellule NK e ripristinando la loro capacità di modulare le risposte immunitarie adattive.^22,23

Le prove preliminari implicano che l’agopuntura aumenta la proliferazione e l’attività delle cellule NK attraverso la beta-endorfina (b-EP) (Figura 2).^24,25 Inoltre, studi clinici hanno dimostrato che le proporzioni delle cellule NK e la percentuale INF-c al quinto giorno di trattamento di EA sono state notevolmente migliorate nei pazienti con sepsi.^26,27 In uno studio clinico randomizzato e sperimentale, il numero di cellule NK è aumentato mentre la dimensione del tumore è diminuita nei pazienti con carcinoma a cellule squamose cervicali dopo EA a ST36.²⁸ Inoltre, gli studi preclinici hanno anche dimostrato che l’EA svolge un ruolo positivo nell’immunoregolazione dopo una lesione cronica da costrizione migliorando la funzione delle cellule NK. Sia l’attività che la quantità della sottopopolazione dei linfociti delle cellule NK sono aumentate in modo dipendente dal tempo nel sangue periferico e nella milza dopo l’intervento con EA.²⁴ Il livello di b-EP, che era un attivatore efficace delle cellule NK, ha iniziato a cambiare dopo tre giorni di ES continuo e ha raggiunto il suo picco il quinto giorno.²⁹ Allo stesso modo, la ricerca ha dimostrato che gli effetti regolatori della ES sulle cellule immunitarie e sulle citochine scompaiono dopo la somministrazione di naloxone, un bloccante del recettore del peptide oppioide.³⁰ Importante la ricerca di Rho et al.³¹ che hanno rivelato che la moxibustione al punto acuto ST36 attiva l’immunità antitumorale attraverso il percorso b-EP/NK- Modo e inibisce la crescita del cancro ai polmoni. Questi risultati indicano che l’agopuntura ha la capacità di regolare l’effetto delle cellule NK attraverso b-EP in varie condizioni immunosoppressive.

Prove solide suggeriscono che l’agopuntura migliora l’immunità attraverso la rete neuroendocrino-immunitaria (Figura 2). L’ES a bassa frequenza inibisce le specie reattive dell’ossigeno e i livelli di proteina chinasi extracellulare fosforizzate nell’ipotalamo e aumenta i livelli di perforina e granzima attraverso l’asse ipotalamico-ipofisi-surrenale (HPA).³² Inoltre, i neuroni di ChATþ attivati dall’EA nel nucleo motorio dorsale del nervo vago aumentano il numero e l’attività delle cellule NK nei tessuti splenici e tumorali e sopprimono la funzione cellulare soppressoria derivata dal mieloide.^33,34

Figura 2. L’agopuntura migliora l’immunità nelle malattie immunosoppressive. Nelle malattie immunosoppressive come il cancro e il dolore cronico, l’agopuntura promuove la proliferazione e l’attivazione delle cellule NK attraverso le b-endorfine e l’asse HPA. IFN-c può indurre linfociti ad ancorare le cellule bersaglio promuovendo la secrezione di VCAM-1 tramite cellule endoteliali. L’agopuntura promuove anche l’ingresso di Ca2þ nelle cellule attraverso il canale TRPV1, attiva i linfociti T CD4þ (Th1 e Th17), inibisce la secrezione di Treg IL-10 e TGF-b, oltre a migliorare la funzione di risposta immunitaria adattiva (anche se i meccanismi cellulari responsabili di questo effetto immunomodulatorio devono ancora essere stabiliti). L’agopuntura migliora anche il microambiente immunitario tumorale, migliora le risposte immunitarie antitumorali e inibisce la crescita del tumore maligno stimolando la via vago-milza e inibendo i segnali di adrenalina. Acu, agopuntura; b-EP, b-endorfina; neuroni ChATþ, neuroni positivi di acetilcolinesterasi; DMV, nucleo motorio dorsale del nervo vago; HPA, ipotalamo-ipofisi-adrenale; IFN-c, interferone-c; MDSC, cellula soppressore derivata da mieloide; NK, killer naturale; p-ERK, chinasi proteica extracellulare regolata fosforilata; ROS, specie reattive dell’ossigeno.

Importanti ricerche suggeriscono che l’agopuntura inibisce la crescita del tumore attraverso la rete neuroendocrina-immune.^27,35 L’intervento con EA su ST36, mediato dall’attività del nervo vago efferente indotta,³⁴ ha diminuito la progressione del tumore nei topi portatori del tumore al seno sopprimendo l’infiammazione aumentando la funzione citolitica e la proporzione di cellule CD8þ T e NK. Inoltre, Hu et al.²⁷hanno dimostrato che gMoxi potrebbe promuovere l’immunità antitumorale delle cellule NK inibendo la segnalazione adrenergica in un modello tumorale del cancro del polmone non a piccole cellule.

In sintesi, l’agopuntura promuove significativamente l’attività e il numero di cellule NK attraverso il b-EP, l’asse HPA e il nervo vago nelle malattie immunosoppressive. Di conseguenza, l’agopuntura svolge un ruolo significativo nella regolazione dell’immunità innata.

L’agopuntura migliora la funzione immunitaria adattiva

La risposta immunitaria innata fornisce una prima linea di difesa contro i microrganismi comuni e, per situazioni più complesse, una risposta immunitaria adattiva è emersa e si è evoluta per fornire una migliore protezione.³⁶ In generale, l’immunità adattiva è spesso compromessa nelle malattie immunosoppressive. La ricerca ha fornito forti prove che indicano che l’agopuntura può migliorare efficacemente la funzione immunitaria cellulare e impedire la crescita delle cellule tumorali attraverso due meccanismi distinti. In primo luogo, promuove la proliferazione e l’attivazione delle cellule CD8þ T, T helper (Th)1 e Th17, stimolando così il sistema immunitario. In secondo luogo, riduce i livelli di cellule T regolatorie (Tregs) e le loro citochine associate (Figura 2).

Uno studio ha rilevato che l’applicazione di EA si traduce in livelli elevati di cellule T CD4þ, CD3þ e CD8þ, nonché in un aumento del rapporto di cellule T CD4þ/CD8þ e livelli più elevati di immunoglobuline IgG, IgM, IgA e C3 nel sangue periferico dei ratti con tumori Walker-256.³⁷

Le alterazioni osservate nei livelli di linfociti nel sangue periferico possono essere attribuite alla proliferazione di linfociti nella milza.³⁸ Secondo un’indagine separata, il conteggio delle cellule T CD4þ è aumentato, mentre il conteggio delle cellule Th2 è diminuito e le cellule upregolate erano prevalentemente del sottotipo Th1.³⁹ Il suddetto fenomeno è stato anche osservato nei modelli di secrezione di citochine delle cellule Th1 e Th2. È stato osservato che l’agopuntura migliora sostanzialmente l’infiltrazione delle cellule T CD8þ in malattie caratterizzate da tolleranza immunitaria e fuga, come il cancro.⁴⁰ Inoltre, Xue et al.⁴¹ hanno scoperto che la moxibustione inibiva l’espressione di PD-L1 e PD-1 nei tessuti splenici e tumorali, promuovendo così l’attivazione delle cellule T.

In relazione a Tregs (Regulatory T cells, n.d.t.), un sottotipo di cellule regolatorie immunosoppressive (della serie bianca, n.d.t.), l’agopuntura somministrata al punto di agopuntura GV14 (Dazhui) aveva la capacità di impedire la proliferazione di Treg nella milza dei topi portatori di tumore H22. Questo effetto è stato potenzialmente facilitato dalla segnalazione IL-2 e dalla via JAK-STAT [transduttore/attivatore del segnale Janus chinas (una famiglia di tirosina chinasi non-recettore, n.d.t.)], portando infine all’inibizione della trascrizione dell’mRNA Foxp3.⁴²

Li et al. Hanno. Scoperto che il trattamento di moxibustione ha portato a una riduzione del numero di cellule Treg sia nei tessuti splenici che in quelli tumorali dei topi con sarcoma S180. Inoltre, la moxibustione ha inibito l’espressione di TGF-b e IL-10, aumentando il numero di cellule Th17 e la secrezione di IL-17.³⁹ Tre giorni di ES nei ratti Sprague-Dawley hanno promosso l’afflusso di Ca2þ attraverso il canale della membrana vaniloide 1 con potenziale recettore transitorio, che a sua volta ha promosso l’attivazione delle cellule T CD4þ e aumentato i livelli di IL-2, IFN-c e IL-17.⁴³ Un’indagine successiva ha rivelato che l’impatto di EA nella soppressione dell’espressione di TGF-b è mediato da microRNA-409-5p.³⁴

In breve, l’agopuntura ha il potenziale per aumentare l’immunità adattiva quando è in uno stato di soppressione. In particolare, si è scoperto che l’agopuntura ha un effetto regolatore sulle cellule immunitarie, per cui ha regolato verso l’alto le cellule immunitarie con funzioni positive in questo contesto, comprese le cellule T Th1, Th17 e CD8þ e hanno regolato verso il basso le cellule immunitarie con funzioni negative, come le cellule Treg e Th2.

L’agopuntura inibisce l’immunità nell’ipersensibilità/autoimmunità

Le malattie autoimmuni sono caratterizzate da una disfunzione del sistema immunitario, che si verifica quando gli intricati meccanismi omeostatici responsabili della regolazione e del bilanciamento delle funzioni regolatorie ed effettrici vengono compromessi. L’agopuntura ha il potenziale per funzionare come regolatore dell’inibizione nella gestione di alcune malattie iperimmuni, tra cui l’asma e l’AR, modulando l’immunità Th1, Th2 e Th17 e l’omeostasi Treg, ripristinando così l’omeostasi immunitaria.

Ripristino dell’equilibrio Th1/Th2

La conservazione dell’omeostasi immunitaria è un elemento critico nell’eradicazione degli antigeni esogeni e nell’evitare i disturbi autoimmuni o iperproliferativi. L’utilizzo dell’agopuntura ha la capacità di alleviare una risposta immunitaria adattiva anomala e rimodellare l’omeostasi immunitaria in condizioni iperimmuni, come l’asma e l’AR, attraverso il suo impatto sull’omeostasi Th1 e Th2.

Le cellule Th includono principalmente le cellule Th1 e Th2. Le citochine infiammatorie come IFN-c e IL-2 sono secrete dalle cellule Th1, mentre le citochine caratteristiche secrete dalle cellule Th2 includono IL- 13, IL-10, IL-5 e IL-4, e, al contrario, la loro risposta immunitaria Th2 è antinfiammatoria per natura.^44–46 In normali circostanze fisiologiche, il rapporto Th1/Th2 mantiene un equilibrio dinamico e interrompere questo equilibrio può provocare malattie. Numerosi studi hanno dimostrato che l’agopuntura può migliorare l’equilibrio Th1/Th2.⁴⁷

L’agopuntura svolge anche un ruolo importante nell’alleviare l’infiammazione delle vie aeree e nel controllare gli attacchi di asma. Se utilizzata come parte di una strategia di trattamento dell’asma, l’agopuntura non solo riduce il numero e l’attività delle cellule Th2, ma promuove anche la produzione di citochine Th1 per raggiungere l’equilibrio immunitario.^48–50 L’asma allergico è un disturbo immunitario Th1/Th2 causato dall’iperfunzione Th2. Le cellule Th2 rilasciano citochine di tipo 2, come IL-4, promuovendo la sintesi IgE da parte delle cellule B e avviando la risposta immunitaria specifica della patologia.

Le cellule Th1 secernono simultaneamente citochine di tipo 1, come IFN-c, inibendo la sintesi di IgE antagonizzando la risposta delle cellule Th2 e quindi ostacolando la progressione dell’asma allergico.^51,52 La ricerca clinica e preclinica ha indicato che l’agopuntura svolge un ruolo nella regolazione dello squilibrio tra le cellule Th nei sottoinsiemi di cellule T effettori CD4þ, inibisce l’infiammazione delle vie aeree, riduce la fibrosi polmonare e l’edema interstiziale e ha una funzione terapeutica.⁴⁷

Ulteriori studi hanno confermato questi risultati e hanno dimostrato che l’effetto inibitorio dell’agopuntura sulle cellule linfoidi innate di tipo 2 (ILC2) potrebbe essere associato con l’IL-33/soppressione della via di segnalazione del recettore della tumorigenicità 2 e dei livelli IL-25.^53,54 Teng et al. hanno dimostrato che l’agopuntura ha inibito la secrezione di citochine Th2 e la proliferazione e l’espansione degli ILC2 innati di gruppo 2 nei polmoni. Gli ILC2 rilasciano grandi quantità di IL-13, IL-5 e IL-4, che sono stati recentemente identificati come citochine Th2.^55,56

Inoltre, l’espressione di cicloossigenasi-2 (COX-2) nei tessuti polmonari dei topi asmatici è stata significativamente sovraregolata. La COX-2 indotta dal fattore nucleare-kappa B (NF-jB) agisce come mediatore essenziale della polmonite e l’agopuntura può inibirne significativamente l’espressione.⁵⁷ Pertanto, il meccanismo efficace dell’agopuntura nel trattamento dell’asma allergico può essere associato all’inibizione della via NF-jB/COX-2. L’agopuntura può anche spostare il rapporto Th1/Th2 verso Th1 aumentando i livelli di IFN-c mentre diminuisce i livelli di mRNA GATA3/IL-4 nelle cellule mononucleari del sangue periferico.^58,59

La colite ulcerosa (UC) è una malattia causata da cellule Th1 iperattive nel sistema immunitario intestinale. La moxibustione sui punti di agopuntura ST25 e RN6 (Qihai) per otto giorni ha ridotto moderatamente la secrezione di IL-12 e TNF-a nei tessuti del colon dei ratti UC, migliorato l’immunità locale ed esercitato effetti antinfiammatori.⁶⁰ Un altro studio sui ratti UC ha rivelato che l’EA al punto ST36 ha ridotto l’infiltrazione dei leucociti e ha riparato il danno della mucosa intestinale declassando simultaneamente l’espressione delle citochine proinfiammatorie IFN-c, IL-6, TNF-a e IL-17, regolando al contempo i livelli di fattori antinfiammatori come IL-10. Questi risultati sono stati definiti come una ricostruzione indotta dal trattamento dell’equilibrio tra le citochine Th1 e Th2.⁶¹ Pertanto, EA migliora l’omeostasi immunitaria nei ratti UC promuovendo l’equilibrio Th1/Th2.

Secondo i risultati di questi studi, l’agopuntura funziona come un “regolatore principale” che governa l’efficacia collaborativa delle cellule T ausiliarie. Negli studi successivi, l’agopuntura può essere selezionata come farmaco per il trattamento dell’AR e dell’asma bronchiale, sia per l’intervento locale che sistemico.

Ripristino dell’equilibrio Th17/Treg

Come le cellule Th1 e Th2, le cellule Th17 e Treg sono cellule immunoregolatrici con funzioni opposte. I treg mediano la tolleranza immunitaria e secernono principalmente citochine come IL-4 e IL-10, inibendo così la produzione di cellule T effettori. Al contrario, le cellule Th17 mediano il rigetto immunitario e secernono principalmente citochine IL-17 legate alle risposte infiammatorie e alle malattie autoimmuni.⁵⁰ La normale funzione immunitaria dipende dall’equilibrio tra fattori proinfiammatori e immunosoppressivi e, quindi, dall’armonia tra le cellule Treg e Th17.⁶² L’agopuntura regola l’equilibrio tra le cellule di Tregs e Th17 nelle malattie di iperattività immunitaria, come l’AR, l’ipertensione idiopatica, l’asma e l’encefalomielite autoimmune.63–65

L’effetto benefico della moxibustione sulla sinovite è stato dimostrato in un modello murino di RA. Questi risultati suggeriscono che il meccanismo può essere associato alla regolazione del numero di cellule Treg nella milza, nonché dell’espressione di Foxp3, ROTc-t, CARMA1 e NF-jB. Uno studio che ha esplorato la patogenesi dell’AR ha dimostrato che la moxibustione potrebbe attivare le vie di segnalazione NF-jB e IL4/ STAT6, inibire la via di segnalazione del recettore 4 di tipo Toll, ridurre i livelli di espressione di IL-17, IL-1b, CXCL1, TNF-a, IL-6 e IFN-c e aumentare l’espressione di IL-10.⁶⁶ Questo effetto immunomodulatorio attraverso la regolazione delle cellule Treg e Th17 per ridurre l’infiammazione ha attirato l’attenzione. Nel 2021, Zhao et al.⁶⁷ hanno scoperto che la moxibustione può mediare la funzione immunitaria regolando l’equilibrio cellulare Treg/Th17 e miR-221, Un bersaglio vitale che agisce sull’asse SOCS3 (soppressore della segnalazione delle citochine-3). In un modello murino di asma, EA e moxibustione hanno interferito con fattori di trascrizione come Foxp3 (un fattore di trascrizione vitale delle cellule Treg) e ROR-ct (recettore-gamma), diminuendo così il numero di cellule Th17 e i livelli di IL-17 nel siero e nel liquido di lavaggio broncoalveolare.⁶⁸ Inoltre, l’EA all’agopunto ST36 ha aumentato il numero di Tregs nelle cellule epiteliali polmonari dei topi e ha regolato il bilanciamento di Treg e Th17.⁶⁹ 

Liu et al. hanno scoperto che l’agopuntura di ST36 può attivare i neuroni ormonali che rilasciano la corticotropina in un modello sperimentale di encefalomielite autoimmune (EAE) e aumentare significativamente le concentrazioni di ormone adrenocorticotropo (ACTH) nel plasma e nell’ipotalamo dei ratti.⁷⁰ Inoltre, l’EA riduce significativamente i segni di malattia e demielinizzazione nei ratti EAEE, e l’EA continua al punto acuto ST36 ripristina l’equilibrio delle risposte cellulari Th1/Th2/Th17/Treg attraverso la stimolazione dell’ipotalamo per aumentare la produzione di ACTH.^71,72 Pertanto, la terapia con agopuntura può promuovere efficacemente la produzione di cellule Treg e l’equilibrio cellulare Th/Treg.

 

Regolazione della polarizzazione dei macrofagi

La polarizzazione dei macrofagi è un processo complicato e i macrofagi sono principalmente classificati come sottotipi M1 o M2. ⁷³ I macrofagi M1 sono generalmente attivati da IFN-c e LPS e secernono principalmente fattori proinfiammatori. I macrofagi M2 sono attivati principalmente dalle citochine Th2, come IL-13 e IL-4, e dai complessi immunitari. Possono inibire l’espressione di fattori infiammatori e promuovere la riparazione dei tessuti.^74,75 L’eccessiva attivazione e il reclutamento dei macrofagi e lo squilibrio delle proporzioni M1/M2 nei tessuti sono coinvolti nell’AR, nelle malattie infiammatorie intestinali, nell’obesità e in altre malattie. I macrofagi sono stati a lungo considerati associati a risposte antinfiammatorie dell’agopuntura. Prove preliminari mostrano che l’agopuntura esercita effetti antinfiammatori promuovendo la polarizzazione M2 e ripristinando l’equilibrio M1/M2.^76–79

L’agopuntura stimola varie vie neuroimmuni e infine agisce sulle cellule immunitarie rilasciando neurotrasmettitori e ormoni chiave, in cui il nervo vago svolge un ruolo insostituibile.⁸⁰ Il segnale di ES a ST36 stimola il nervo vago, attiva la via di segnalazione JAK 2/STAT 3 mediata dal recettore dell’acetilcolina nicotinica a7 sui macrofagi e inibisce la produzione di TNF-a e IL-6 nel sangue periferico.^81,82 Inoltre, l’agopuntura può agire sui macrofagi associati al nervo simpatico e inibire la produzione del dominio della pirina del recettore simile a NOD contenente 3 inflammasomi (NLRP3) (attivano la risposta infiammatoria, n.d.t.).⁸³

Allo stesso modo, Zhang et al.⁸⁴ hanno scoperto che l’EA inibisce la funzione dei macrofagi renali attraverso la via NLRP3/NF-jB, diminuisce la produzione di fattori proinfiammatori IL-1b e TNF-a e protegge la funzionalità renale dei topi diabetici. Questo effetto immunomodulatorio si ottiene inibendo la scissione dei precursori di caspasi-1 e IL-1b da parte di NLRP3 nei macrofagi.⁸⁵

Inoltre, l’EA può promuovere la secrezione di IL-10, la principale molecola effettrice di M2, attraverso il fattore nucleare correlato al fattore 2/via dell’eme ossigenasi 1 correlato al fattore nucleare.⁸⁵ In effetti, Wei et al.⁸⁶hanno scoperto che l’agopuntura regola verso l’alto l’espressione di CD206 e regola verso il basso l’espressione di CD86, alleviando la lesione della cartilagine articolare migliorando mediante polarizzazione M2. Zhong et al.⁸³ hanno suggerito che IL-4/JAK/STAT6 può mediare l’effetto dell’agopuntura sul miglioramento dell’equilibrio M1/M2. L’EA porta all’inibizione della polarizzazione di IL-1b e M1.⁸⁷ Ulteriori studi sulla stimolazione del punto di agopuntura della transizione M2 residente possono contribuire alla nostra comprensione della sua regolazione dell’omeostasi immunitaria (Figura 3).

È stato scoperto che l’agopuntura modula la polarizzazione delle cellule dendritiche da M1 a M2, esercitando così un impatto sull’intero sistema immunitario sistemico. Questa affermazione è supportata da un sostanziale corpo di prove. L’agopuntura può rivelarsi un approccio terapeutico praticabile per migliorare la risposta infiammatoria e sostenere l’omeostasi immunitaria attraverso la saggia regolazione dei macrofagi.

Figura 3. L’agopuntura inibisce l’immunità nell’ipersensibilità/autoimmunità. L’agopuntura inibisce il numero di cellule Th2 iperattive e i loro livelli di citochine nei corpi dei pazienti con asma mentre inibisce il numero di cellule Th1 iperattive e i loro livelli di citochine nei pazienti con colite ulcerosa, mantenendo così l’equilibrio Th1/Th2. Nelle malattie autoimmuni come l’EAE (Encefalopatia Sperimentale Autoimmune) e l’artrite reumatoide, l’agopuntura promuove la proliferazione e l’attivazione delle cellule T regolatorie e inibisce la risposta delle cellule Th17. L’agopuntura può anche indurre la polarizzazione dei macrofagi da M1 a M2 e inibire una risposta immunitaria eccessiva, che è mediata dalle vie di segnalazione JAK2/STAT3, NLRP3/NF-KB, NRF2/HO-1 e IL-4/JAK/STST6. ACTH, ormone adrenocorticotropo; COX-2, ciclossigenasi-2; DMV, nucleo motorio dorsale del nervo vago. EAE, encefalomielite autoimmune sperimentale; HMGB1, gruppo ad alta mobilità box 1; IFN-c, interferone gamma; ILC2, cellule linfoidi innate di gruppo 2; IL-13, interleuchina-13; JAK/STAT3, trasduttore/attivatore del segnale di Janus chinasi della trascrizione 3; NF-KB, fattore nucleare KB; NRF2/HO-1, fattore nucleare fattore eritroideo 2-correlato/ossigenasi-1; Th, aiuto T; TLR4, recettore di toll-like 4; ROR-ct, recettore-gamma; Tregs, cellule T regolatori; SOCS3, soppressore della segnalazione delle citochine-3.

Riepilogo e prospettive

L’interruzione dell’equilibrio immunitario si traduce nell’emergere di diversi fenomeni patologici, tra cui, ma non solo, malattie autoimmuni e malattie allergiche. I risultati di questa ricerca dimostrano che l’agopuntura è una modalità di regolazione affidabile ed efficiente che può suscitare risposte sia eccitatorie che inibitorie contingenti allo stato specifico di squilibrio presente all’interno del corpo.⁸⁸ Inoltre, abbiamo riassunto le basi anatomiche e i meccanismi neuroelettrofisiologici dell’EA. Questi includono la specificità dei punti di agopuntura, l’effetto bidirezionale dell’immunoregolazione dell’EA e la specificità dell’intensità dell’EA. Inoltre, è stato dimostrato di avere un effetto bidirezionale sul sistema immunitario, aiutando a mantenere l’omeostasi immunitaria (Figura 4). Questa recensione offre una spiegazione approfondita dei diversi meccanismi che l’agopuntura opera sul sistema immunitario in modo bidirezionale. Questi meccanismi includono una migliore attività delle cellule T NK e CD8þ, nonché il ristabilimento dell’equilibrio Th1/Th2, Th17/Treg e M1/M2. Il presente articolo introduce l’agopuntura come potenziale aggiunta alla terapia immunitaria per scopi di normalizzazione che non è stata precedentemente suggerita nella letteratura accademica.

A differenza degli ormoni e degli immunosoppressori, che sono spesso utilizzati come trattamenti singoli nella medicina occidentale, l’EA si mostra promettente come strategia di trattamento per i disturbi dello squilibrio immunitario. Come risposta infiammatoria asettica, l’obiettivo finale della terapia di agopuntura non è quello di migliorare o sopprimere il sistema immunitario. L’obiettivo di questo approccio è affrontare le malattie attraverso il ripristino e la conservazione dell’equilibrio dinamico del sistema immunitario. L’agopuntura è risultata utile nel trattamento di vari disturbi immunitari, come l’asma allergico, l’artrite reumatoide e le reazioni patologiche indotte dal cancro.

Figura 4. Mantenimento bidirezionale dell’omeostasi immunitaria mediante agopuntura. La normale tolleranza immunologica può essere ripristinata con l’agopuntura. Nel contesto di disturbi immunosoppressivi come il cancro, l’agopuntura ha effetti positivi sul potenziamento immunitario. Al contrario, è stato dimostrato che l’agopuntura ha effetti immunosoppressivi nelle malattie autoimmuni come l’artrite reumatoide e può regolare bidirezionalmente il sistema immunitario per preservare l’omeostasi immunologica.

Inoltre, è stato osservato che l’agopuntura/moxibustione non mostra effetti collaterali tossici e dimostra un buon profilo di sicurezza. La presente visione offre un quadro teorico per comprendere le indagini prospettiche in questi ambiti. Ulteriori sviluppi e perfezionamenti delle linee guida e delle misure di sicurezza relative al processo di trattamento sono necessari per capitalizzare pienamente i risultati iniziali della terapia di agopuntura e implementare l’agopuntura nel contesto clinico. L’esplorazione della distribuzione di farmaci in vari punti di agopuntura e della intensità dell’EA sono necessarie per determinare la dose terapeutica più efficace per migliorare la sicurezza e l’efficacia della terapia di agopuntura.

Ringraziamenti

Le figure sono state create con il software BioRender (https://biorender. com/, consultato il 12 agosto 2022).

Finanziamento

Questo lavoro è stato sostenuto dalla National Natural Science Foundation of China (numeri di sovvenzione U20A20377, 81872435); “Tou Yan” Action della provincia di Heilongjiang; e il finanziamento dell’iniziativa HMU Marshal (numero di sovvenzione HMUMIF-21004).

Conflitto di interessi

Nessuno dichiarato.

Contributi dell’autore

Liu Fengyi (Conceptualization [equal], Methodology [equal], Writing—original draft [lead], Writing—review & editing [lead]), Yuan Wang (Writing—original draft, Writing—review & editing [equal]), Kun Lyu (Software, Writing—original draft [equal]), Xiaoxue Du (Validation [equal]), Meng Zhou (Writing—original draft [supporting]), Jiaqi Shi (Software [equal]), Ruisi Na (Writing—original draft [supporting]), Ying Guo (Resources [sup- porting]), Guangyu Wang (Methodology, Writing—original draft [supporting]), Wei Xu (Conceptualization, Formal analysis, Supervision [equal]) and Zheng Tongsen (Conceptualization [equal], Funding acquisition [lead], Project administration [lead], Resources [equal], Supervision [equal], Validation [equal], Writing—review & editing [lead]) 

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Il link all’abstract dell’articolo è il seguente: https://academic.oup.com/qjmed/article-abstract/117/3/167/7198587?redirectedFrom=fulltext

A cura del dottor Paolo Evangelista, Società Italiana Agopuntura, paoloevangelista58@gmail.com

PS: i lavori completi potrebbero essere rimossi dalla consultabilità online. Questo non dipende da noi.